Imam ogromne težave z dihali.V nedeljo mi je dežurni predpisal antibiotike Ospen 1500-diagnoza angina.
Teče mi iz nosu,povišana temperatura,glavobol,skratka počutim se enako slabo kot v soboto,pa že 3 dni jem tablete na 8/h. Ponoči skoraj nič ne spim,katastrofa. Dajala sem si vpihi Beroduala,ker me duši,po 8x,da bi bilo bolje.Pa ni nič pomagalo,grozno se počutim. Kaj vam pomaga pri takšnih težavah,ker še eno takšno noč bom težko dala skozi.
Tisti pa,ki veste več o Berodualu ipd. zdravilih,kaj se lahko zgodi,če si dam večji odmerek,npr. namesto 2-3 vpihe 8 ali celo več naenkrat? Moji pravijo,da delam narobe,samo jaz enostavno ne morem pomagat,ker me to počutje ubija.Ne vzdržim več tega počutja.Jutri imam nujna predavanja,hočem da se to konča.

Sicer imam blago obliko astme,žal tudi kadim,si ne morem pomagati (stara sem 21,mama se s tem ne strinja,kadim za hišo).
Prosim,ne me obsojat,samo pomoč prosim.Hvala!

Ti si nam napisala celo opis svojega zdravstvenega stanja, kot da smo medicinski forum, jaz pa ti dam edini možni pametni nasvet – če po treh dneh antibiotik ne prime, pojdi nazaj k zdravniku! Najbrž ti ga bo zamenjal.

Poizkusi si predstavljat, kaj si delaš: na eni strain gasiš ( Berodual), na drugi strani prlivaš olje-katran na ogenj ( cigarete). Posledice pa bo trpel tvoj organizem ne sedaj v mladoti, ampak čez kakšnih 10 let – začne se lahko s pogostimi pljučnicami, potem anomalije tkiv, rak. In to prehitro.
V svoji glavi se odloči, kaj boš delala, ker oboje naenkrat je brezsmiselno.

In ja, še glede števila vpihov- nič več, kot predpisano s strani zdravnika, ker drugače predoziraš. Tvoje zdravje je pa samo v tvojih rokah, imaš samo eno.

Podoben problem imam kot ti. Vendar jaz si astmo zdravim z zdravilom Pulmicort, ki ga vpihujem vsak dan 2 x na dan. V hujših primerih kot so prehladi in viroze pa uporabljam Berodual. Včasih porabim eno škatlico v enem mesecu (skupno je to 200 vpihov !). Moja zdravnica mi je zadnjič rekla da je to preveč, da v kolikor preveč uporabljam Berodual, pomeni da moja astma ni urejena. Imam pa 1 x letno kontrole pri pulmologu. Svetujem ti da tudi ti greš na kontrolo. Načeloma ni nič nevarno če preveč vzameš Beroduala, ker so to menda zelo minimalne količine, ki pridejo v dihala. Problem je v tem, da bi se telo potem navadilo na zdravilo, in ne bi pomagalo več.

angino je treba odležat, en teden vodoravno, pa veliko pit in jemat lekadole, če je vročina in boleče grlo.

Kasneje pa enkrat k bioenergetiku, astmo zdravijo zelo uspešno

malo se pozanimaj o stranskih učinkih pa te bo minilo. Kot prvo lahko pride do zelo pospešenega bitja srca do nevarne meje.

Hja, ko sem se enkrat pogovarjal s pediatrinjo, ko je imel sin zelo hudo poslabšanje astme ob virozi (končal je na kisiku v bolnici) in sem rekel, da sem mu pred manj kot pol ure dal 4 vpihe Ventolina (zelo podobno zdravilo kot Berodual) in ali ne bo preveč, če mu bo ona takoj dala še inhalacije Ventolina v kombinaciji s kisikom preko maske (tisti, ki ste bili kdaj hospitalizirani zaradi astme oz. imate otroke, ki so bili, veste, kako to izgleda), se mi je nasmehnila in rekla, da so tisti vpihi malenkost v primerjavi s to dozo Ventolina, ki jo dobi preko maske v ambulanti ali v bolnici. Tako da je moje mnenje, da če je res kriza, lahko seveda krepko povečaš dozo Ventolina ali Beroduala, nikakor pa ne bi bilo to modro početi kar ves čas, ker gre v tem primeru (kot je že nekdo napisal) za slabo vodeno oz. slabo kontrolirano astmo. Bi bilo pa modro vseeno do zdravnika, ker mogoče pač Berodual ni več zadosti in potrebuješ, da te priklopijo še na kisik.

Imam podobne težave, doziranje ob takšenm stanju 2 vpiha na 4 ure,2 dni,2 dni 2 vpiha 3 krat na dan in potem zjutraj in zvečer 2 vpiha. Berodual ima kar nekaj stranskih učinkov,po 8 vpihov vsekakor popolnoma pretiranje,lahko vprašaš zdravnika in vsak ti bo povedal da je predoziranje lahko celo življensko nevarno. Dobrodošla je fiziološka raztopina v nos,počitek,veliko tekočine in pa predvsem delati na opustitvi kajenja,do takrat ti noben bioenergetik ne bo pomagal.

PODATKI O ZDRAVILU:

Zdravilo: BERODUAL inhalacijska suspenzija pod tlakom Študentki: Tina Jeras in Anita Pestotnik

A. Splošni podatki

1. Lastniško ime:
BERODUAL

2. Mednarodno nelastniško ime (INN):
fenoterolijev bromid, ipratropijev bromid

3. Racionalno kemično ime:
ipratropijev bromid:
(1R, 3r, 5S, 8r)-3-[(RS)-(3-hidroksi-2-fenilpropanoil)oksi]-8-metil-8-(1-metiletil)-8-azoniabiciklo [3.2.1] oktan bromid ali 3α-hidroksi-8-isopropil-1αH-5αH-tropanijev bromid

fenoterolijev bromid:
5-[1-hidroksi-2-[[2-(4-hidroksifenil)-1-metiletil]amino]etil]-1,3-benzendiol hidrobromid ali
3,5-dihidroksi-α-[[p-hidroksi- α-metilfenetil) amino]metil] benzil alkohol hidrobromid

ipratropijev bromid fenoterolijev bromid

4. ATC razvrstitev (šifra, skupina):
Šifra: R03AK03
R – pripravki za zdravljenje bolezni dihal
R03 – pripravki za zdravljenje astme
R03A – inhalacijski adrenergiki
R03AK – adrenergiki in drugi antiastmatiki
R03AK03 – fenoterol in drugi antiastmatiki

5. Zdravila iz iste ATC skupine (INN):
β2-agonisti:
 adrenalin, izoprenalin, salbutamol, reproterol, salmeterol, fenoterol, formoterol, bambuterol, terbutalin
drugi antiastmatiki:
 ipratropijev bromid, oksitropijev bromid, pripravki iz navadnega kristavca (antiholinergiki)
 budezonid, flutikazon, betametazon, beklometazan, flunisolid (inhalacijski glukokortikoidi)

6. Bistveno podobna zdravila (lastniška imena):
v Sloveniji ni registriranega bioekvivalenčnega zdravila

7. Farmacevtske oblike, načini uporabe, indikacije:

ime zdravila farmacevtska oblika jakost indikacija način izdaje razvrstitev na listo
BERODUAL inhalacijska raztopina pod tlakom
inhalacijska raztopina pod tlakom fenoterolijev bromid 50mcg, ipratropijev bromid 20mcg bronhialna astma, kronični bronhitis Rp
BERODUAL inhalacijska suspenzija pod tlakom
inhalacijska suspenzija pod tlakom ipratropijev bromid 0,02mg, fenoterolijev bromid 0,05mg bronhialna astma, kronični bronhitis Rp P
BERODUAL inhalacijska raztopina za nebulator
inhalacijska raztopina za nebulator ipratropijev bromid 0,25mg, fenoterolijev bromid 0,5mg bronhialna astma, kronični bronhitis Rp P

Rp – izdaja samo na zdravniški recept
ZZ – uporaba samo v javnih zdravstvenih zavodih ter pri pravnih in fizičnih osebah, ki opravljajo zdravstveno dejavnost
BRp – izdaja brez recepta
P – pozitivna lista

B. Biofarmacevtske lastnosti

1. pKa učinkovine:
v literaturi nisva zasledili podatka

2. Topnost učinkovine:
 ipratropijev bromid: topen v vodi (90 mg/ml), rahlo topen v alkoholu (28 mg/ml), dobro topen v metilalkoholu, netopen v lipofilnih topilih kot so kloroform, estri in fluorokarboni
 fenoterolijev bromid: topen v vodi in alkoholu, praktično netopen v etru, netopen v kloroformu

3. log P učinkovine:
 ipratropijev bromid: 4,101
 fenoterolijev bromid: 1,837
Porazdelitvena koeficienta sta izračunana s pomočjo hidrofobnih fragmentnih konstant po Rekkerju.

4. Permeabilnostni koeficient učinkovine:
v literaturi nisva zasledili podatkov

5. Polimorfizem učinkovine:
v literaturi nisva zasledili podatkov

6. Stabilnost učinkovine/farmacevtske oblike:
učinkovina:
 ipratropijev bromid:
shranjevanje pri temperaturi 15-30 C, zaščiteno pred vlago in svetlobo
hidroliza v alkalnem, stabilen v nevtralnih in kislih raztopinah
 fenoterolijev bromid: shranjevanje pri 15-30 C

Evropska farmakopeja ne predpisuje posebnih zahtev za shranjevanje ipratropijevega bromida, medtem ko za fenoterolijev bromid predpisuje shranjevanje v dobro zaprtih vsebnikih, ki omogočijo zaščito pred kontaminacijo z delci ali tekočinami od zunaj in pred izgubo vsebine.

farmacevtska oblika:
 v navodilu za uporabo in povzetku predpisujejo shranjevanje suspenzije pri temperaturi pod 30 C
 rok uporabnosti je 60 mesecev (5 let)
 pršilnik je pod tlakom, zaradi česar ga ne smemo izpostavljati temperaturi nad 50 C ter mehanskim obremenitvam
 zdravilo ni potrebno shranjevati zaščiteno pred svetlobo, saj mu to omogoča že sam vsebnik

7. Vpliv fizikalno kemijskih lastnosti učinkovine/pomožnih snovi na:

pomožne snovi:
 soja lecitin (po strukturi je fosfolipid) ima v farmacevtski obliki vlogo emulgatorja, ki omogoči pripravo suspenzije)
 monofluorotriklorometan (freon 11), difluorodiklorometan (freon 12), tetrafluorodikloroetan (freon 14) – potisni plini

• sproščanje:
 velikost delcev v aerosolu (optimalna velikost 1-4 m) je pomembna za ustrezno aplikacijo in hitrost raztapljanja delcev suspenzije
 hitrost procesa sproščanja iz farmacevtske oblike (suspenzije) je omejena s hitrostjo raztapljanja delcev suspenzije
 freoni v farmacevtski obliki so potisni plini, ki omogočijo nastanek aerosola in aplikacijo. Za doseganje boljšega učinka pred uporabo pršilnik (in njegovo vsebino) segrejemo na sobno temperaturo, saj je pri nizki temperaturi interni tlak pršilnika nižji in zaradi tega so razpršeni delci večji, kar je neugodno za aplikacijo
 aerosol predstavlja direktno aplikacijo na mesto absorpcije

• absorpcijo:
 obe učinkovini imata hidrofilen značaj, zato sta dobro topni v vodi in se na površini sluznice spodnjega respiratornega trakta dobro topita
 obe učinkovini sta v obliki soli, kar pomeni, da sta v vodnih raztopinah v pretežno ionizirani obliki, v tej obliki pa ne prehajata lipofilne bariere s pasivno difuzijo oz. zelo počasi, zaradi česar je absorpcija v centralni krvni sistem počasna in je učinkovanje dolgotrajno

• predsistemski metabolizem učinkovine:
 inhaliran del učinkovin se metabolizira v predsistemskem metabolizmu v pljučih
 ipratropijev bromid: metabolizem prve (esteraze, oksidaze…) in duge faze (konjugaze)
 fenoterolijev bromid: metabolizem druge faze (konjugaze)

8. Vpliv bioloških faktorjev organizma na
• sproščanje:
 anatomska struktura dihal močno vpliva na aplikacijo učinkovine na mesto delovanja
 sama velikost absorpcijske površine je 72 m2, vendar sta omejujoča faktorja premer dihalnih poti, ki se oži (premer farinksa je 2-3cm, premer alveola pa 0,015 cm) in hitrost pretoka zraka, ki proti alveolom pada (50-100 cm / s v farinksu in 0,003 cm /s v alveolih)
 samo aplikacijo otežuje še obrambni sistem dihal: ciliarne celice in viskozni mukus (odstranjujeta delce s površine dihal), refleks kašlja ter makrofagni sistem

• absorpcijo:
 temelji na lipofilnosti lipidnega dvosloja membrane, saj transport snovi v pljučih poteka s pasivno difuzijo
 o specializiranih transportnih sistemih je le malo dokazov
 dolgotrajno delovanje fenoterola in predvsem ipratropijevega bromida, ni posledica dolgotrajnega raztapljanja temveč počasne odstranitve učinkovine z mesta delovanja / absorpcija hidrofilne učinkovine iz pljučnih alveolov v sistemsko cirkulacijo je počasna
 pH na površini trahej in bronhov (ima vpliv na absorpcijo, saj je od pH odvisna kakšen delež učinkovine je v neionizirani obliki (delež, ki se absorbira), vendar v literaturi nisva zasledili pH-vrednosti sluznice dihalne poti)

• predsistemski metabolizem učinkovine:
 v pljučih imamo mikrosomalne encime, druge oksidaze, aminooksidaze, monoaminoksidaze, reduktaze in številne konjugaze
 potekajo reakcije prve in druge faze metabolizma

9. Biološka uporabnost zdravila:
 per os aplikacija:
 1,5 {04cafd300e351bb1d9a83f892db1e3554c9d84ea116c03e72cda9c700c854465} fenoterolijevega bromida
 2 {04cafd300e351bb1d9a83f892db1e3554c9d84ea116c03e72cda9c700c854465} ipratropijevega bromida
 inhalacija pri asmatikih:
 11{04cafd300e351bb1d9a83f892db1e3554c9d84ea116c03e72cda9c700c854465} (7{04cafd300e351bb1d9a83f892db1e3554c9d84ea116c03e72cda9c700c854465}) fenoterolijevega bromida
 7{04cafd300e351bb1d9a83f892db1e3554c9d84ea116c03e72cda9c700c854465} ipratropijevega bromida
 absorpcija iz prebavil in pljuč

C. Farmakokinetične lastnosti

1. Absorpcija
• mesta absorpcije:
 ipratropijev bromid:
spodnji predel respiratornega sistema – zgornji predel traheobronhialnega drevesa (delci velikosti 1-4 μm), alveoli (delci manjši od 1μ) in intestinalni trakt (učinkovina, ki jo pacient pri inhaliranju pogoltne)
 fenoterolijev bromid:
spodnji predel respiratornega sistema – zgornji predel traheobronhialnega drevesa (delci velikosti 1-4 μm), alveoli (delci manjši od 1μ) in intestinalni trakt (učinkovina, ki jo pacient pri inhaliranju pogoltne)

• mehanizem absorpcije:
 ipratropijev bromid: pasivna difuzija (po Fickovem zakonu)
 fenoterolijev bromid: pasivna difuzija (po Fickovem zakonu)

• kinetika absorpcije:
 ipratropijev bromid: kinetika prvega reda
 fenoterolijev bromid: kinetika prvega reda

Diagram 1: Plazemske koncentracije po inhalaciji 400 () ali 200 () μg fenoterola in po nazalni aplikaciji 400 () μg fenoterola pri astmatikih

2. Distribucija
• mesta distribucije:
 ipratropijev bromid:
ne prehaja hematoencefalne bariere, niti posteljice, prav tako ne prehaja v materino mleko (ni dokazano v študijah na ljudeh).
S spremljanjem koncentracij po intravenski aplikaciji pri podganah so zasledili visoke koncentracije v želodcu, črevesju, jetrih in ledvicah, minimalno pa v možganih, pljučih in mišicah.
 fenoterolijev bromid:
nepresnovljena oblika počasi prehaja skozi posteljico (v študijah na živalih so dokazali, da so koncentracije fenoterola in njegovih konjugatov 10 krat nižje kot pri materi) in v materino mleko.
• vezava na plazemske in tkivne beljakovine:
 ipratropijev bromid: minimalna vezava na plazemske proteine – manj kot 20 {04cafd300e351bb1d9a83f892db1e3554c9d84ea116c03e72cda9c700c854465} (in vitro: 0 – 9 {04cafd300e351bb1d9a83f892db1e3554c9d84ea116c03e72cda9c700c854465} vezava na albumin in α1-kisle glikoproteine)
 fenoterolijev bromid: 40-55 {04cafd300e351bb1d9a83f892db1e3554c9d84ea116c03e72cda9c700c854465} (35-40{04cafd300e351bb1d9a83f892db1e3554c9d84ea116c03e72cda9c700c854465})se veže na plazemske proteine, prav tako se veže na tkivne proteine (posledično višji Vd), vendar podatka obsega vezave nisva zasledili
• volumen porazdelitve:
 fenoterol: Vd = 140 ± 70 l (astmatiki)
Vd = 280 l (zdrav moški, 76 kg)
 ipratropijev bromid: podatka v literaturi nisva zasledili

3. Sistemski metabolizem
• mesta metabolizma:
 ipratropijev bromid: jetrna biotransformacija (hepatociti)
 fenoterolijev bromid: jetrna biotransformacija (hepatociti)

• kemizem metabolizma:
 ipratropijev bromid:
nastane vsaj osem metabolitov, pri čemer metabolizem poteče predvsem na skeletu tropanske kisline. Potekajo predvsem reakcije hidrolize in konjugacije. Glavni metaboliti:
 N-izopropilnortropijev metobromid (nastane z encimsko hidrolizo estra)
 -fenilakrilna kislina N-izopropilnortropin-ester metobromida (nastane z encimsko odcepitvijo vode)
 fenilocetna kislina N-izopropilnoratropin-ester metobromid (nastane z encimsko odcepitvijo metanola)
 fenoterolijev bromid:
potečejo reakcije konjugacije (metabolizem faze II), pri podganah in zajcih pretežno poteče konjugacija z glukuronsko kislino, medtem ko pri ljudeh prednostno nastanejo sulfonirani konjugati.
Prevladuje konjugacija (+) enantiomera

• kinetika metabolizma:
v literaturi nisva zasledili podatka

• učinkovitost metabolitov:
 ipratropijev bromid: majhno antiholinergično delovanje ali pa so neaktivni
 fenoterolijev bromid: neaktivni metaboliti

4. Eliminacija
• poti eliminacije:
 ipratropijev bromid in njegovi metaboliti se eliminirajo preko ledvic (z urinom) in jeter
 fenoterolijev bromid in njegovi metaboliti se izločijo preko ledvic, v urinu; ⅔ IV doze se izloči v konjugirani obliki, medtem ko je razmerje konjugirana / nekonjugirana oblika po per os aplikaciji še višje zaradi efekta prvega prehoda. Učinkovina se eliminira z aktivnim tubularnim transportom.
• kinetika eliminacije: podatka v literaturi nisva zasledili
• kumulacija: podatka v literaturi nisva zasledili
• biološka razpolovna doba:
 ipratropijev bromid: 1,6 ure
 fenoterolijev bromid: 3,3 ± 1,2 ure
• ledvični očistek:
 ipratropijev bromid: 54 l/h
• neledvični očistek (pretežno jeterni):
 ipratropijev bromid: 84 l/min (60{04cafd300e351bb1d9a83f892db1e3554c9d84ea116c03e72cda9c700c854465})
• skupni očistek:
 ipratropijev bromid: 138 l/h
 fenoterolijev bromid: 63 ± 24 l/h

D. Farmakodinamske lastnosti

1. Porazdeljevanje učinkovin v biofazo:
V primeru inhalacije (vdihovanja) učinkovin je hitrost nastopa glavnega kliničnega učinka – bronhodilatacije – posledica hitrosti raztapljanja suspenzijskih delcev aerosola in ne posledica hitrosti in obsega absorpcije in drugih farmakokinetičnih procesov, ker gre za direkten vnos zdravila v obliki suspenzije v pljuča. Drugače je z neželenimi škodljivimi učinki, ki so rezultat sistemske absorpcije (gastrointestinalne in pulmonalne), predvsem fenoterolijevega bromida. Farmakokinetični procesi fenoterolijevega bromida vplivajo na intenziteto, pogostnost in obliko stranskih in neželenih učinkov.
Inhalacija zagotavlja direkten vnos zdravila v pljuča. Odločilnega pomena pri porazdeljevanju v biofazo so fizikalno-kemijske lastnosti učinkovin in farmacevtske oblike, predvsem velikost delcev, topnost v vodi in lipofilnost. Delci večji od 10 μm ostanejo po inhalaciji v ustni votlini, manjši od 0,5 μm pa hitro preidejo v alveole. Velikost delcev aerosola Berodual je 1-4 μm, kar pomeni, da se aplicirajo znotraj dihalnih poti, kjer se nahaja tarčno tkivo z β2-adrenergičnimi in muskarinskimi receptorji.
Pred porazdelitvijo v tarčno tkivo se morajo delci raztopiti v bronhialni tekočini. Pomembna je tudi hitrost raztapljanja, ki je odvisna od hidrofilnosti učinkovin. Obe učinkovini sta hidrofilni in se hitro raztopita – ipratropijev bromid je manj hidrofilen, zato se topi počasneje in učinek nastopi kasneje in traja dalj časa.
Po raztopitvi sledi difuzija. Obseg difuzije je odvisen od lipofilnosti – bolj lipofilna učinkovina difundira v večjem obsegu in hitreje. Log P ipratropijevega bromida je višji od fenoterolijevega bromida, kar pomeni da je slednja manj lipofilna. Z upoštevanjem izračunanih log P bi se moral ipratropijev bromid absorbirati hitreje kot fenoterolijev bromid, vendar so študije pokazale, da učinek ipratropijevega bromida nastopi kasneje in deluje dalja časa, kar lahko razložimo s tem, da je navidezni log P lahko dosti nižji zaradi vpliva pKb vrednosti ali pa ne obstaja korelacija med log P in dolžino trajanja učinka.

2. Interakcija med učinkovino in receptorjem (encimom):
 ipratropijev bromid:
antagonistična interakcija z muskarinskimi receptorji v bronhih, ki zavira vagusno posredovane reflekse;
interakcije: ionske vezi, lipofilne interakcije in možnost tvorbe vodikove vezi
 fenoterolijev bromid:
agonistična interakcija z β2-receptorji adrenergičnega sistema v pljučih, pri čemer so za vezavo pomembne serinske skupine na mestih 204 in 207 in aspartat na mestu 113, ki interagirajo z aminsko in hidroksi skupino učinkovine
interakcije: tvorba vodikovih vezi, lipofilne interakcije

3. Transdukcijski procesi:
 ipratropijev bromid:
antagonistične interakcije z muskarinskimi receptorji bronhijev preprečijo povečanje znotrajcelične koncentracije cikličnega gvanozin-monofosfata (cGMP), ki nastane kot posledica vezave acetilholina na muskarinske receptorje na gladkih mišicah bronhijev.
Acetilholin z vezavo na muskarinske receptorje aktivira protein Gp, ki nato aktivira fosfolipazo C. Ta cepi fosfatidilinozitoldifosfat na inozitoltrifosfat in diacilglicerol. Inozitoltrifosfat povzroči sprostitev kalcijevih ionov iz sarkoplazmatskega retikuluma.
Kalcijevi ioni se vežejo na kalmodulin, kar posledično aktivira kinazo lahkih verig miozina in s tem povzroči fosforilacijo lahkih verig miozina. Miozin interagira z aktinom, nastanejo aktomiozinski mostički in s tem kontrakcija mišice.
 fenoterolijev bromid:
zasedenost receptorjev β2 aktivira preko proteina G adenil-ciklazo, ki sintetizira ciklični adenozinmonofosfat (cAMP). Povečanje količine cAMP aktivira protein-kinazo A, ki nato fosforilira tarčne beljakovine v celicah gladkih mišic. Posledica je fosforilacija miozin-kinaze lahkih verig, zaviranje fosfoinozitidne hidrolize in odpiranje velikih prevodnih kalijevih kanalov, ki jih aktivira kalcij.

4. Sekundarni postreceptorski procesi:
 ipratropijev bromid:
bronhodilatacija, povzročena z inhibiranjem tonusa parasimpatika, ki je posledica lokalnega delovanja
 fenoterolijev bromid:
bronhodilatacija in relaksacija trahealnih mišic, povzročena s povečanjem tonusa simpatika, dilatacija krvnih žil, uterusa, gastrointestinalne muskulature, stimulirano sproščanje insulina, povečana lipoliza v maščobnih celicah, povečana glikogenoliza in glukoneogeneza v jetrih, privzem kalijevih ionov v skeletne mišice (povečana kontraktilnost – tremor), inhibicija sproščanja histamina iz mastocitov

5. Klinična manifestacija:
 ipratropijev bromid: končni učinek je popustitev bronhospazma, povečan premer bronhov in posledično zmanjšana upornost dihalnih poti in s tem olajšano dihanje
 fenoterolijev bromid: končni učinek je popustitev bronhospazma, povečan premer bronhov in posledično zmanjšana upornost dihalnih poti in s tem olajšano dihanje

 v nadzorovanih 90-dnevnih preizkušanjih, v katerih so sodelovali bolniki s kronično obstruktivno pljučno boleznijo (kroničnim bronhitisom in emfizemom), je bilo 15 in več {04cafd300e351bb1d9a83f892db1e3554c9d84ea116c03e72cda9c700c854465} izboljšanje pljučne funkcije (FEV1 in FEF25-75{04cafd300e351bb1d9a83f892db1e3554c9d84ea116c03e72cda9c700c854465}) zaznavno v 15 minutah, največje pa v eni do dveh ur, in je pri večini bolnikov trajalo do 6 ur.
 v nadzorovanih 90-dnevnih preizkušanjih, v katerih so sodelovali bolniki z bronhialno astmo z bronhospazmom, je bilo 15 in več {04cafd300e351bb1d9a83f892db1e3554c9d84ea116c03e72cda9c700c854465} izboljšanje pljučnih funkcij (povečanje FEV1) zaznavno pri 40 {04cafd300e351bb1d9a83f892db1e3554c9d84ea116c03e72cda9c700c854465} bolnikov.

Shema 1: PK / PD model za inhalacijo fenoterola

Razlaga PK / PD modela:
Ka predstavlja farmakokinetično determinirano hitrostno konstanto, s katero se učinkovina odstrani iz pljuč v centralni krvni obtok. Pljuča so v modelu sestavljena iz dveh predelov: predela kamor se je učinkovina po aplikaciji deponirala in prostora, kjer nastopi učinek (hipotetičen). Predel, kjer hipotetično nastopi učinek, je direktno vezan z mestom deponiranja učinkovine s hitrostnima konstantama K1e in K0e. Učinek in količina učinkovine v predelu pljuč, kjer nastopi učinek, sta izračunana preko Emax modela.

Diagram 2: PK / PD korelacija po inhalaciji 400 μg fenoterola. PK / PD ustrza farmakokinetičnemu modelu v shemi 1

6. Začetek in trajanje delovanja:
 ipratropijev bromid:
delovati začne po 5-15 min, 80 {04cafd300e351bb1d9a83f892db1e3554c9d84ea116c03e72cda9c700c854465} maksimalnega učinka dosežemo po 30 minutah, maksimalni odziv dobimo po 90 min (1-2 uri) , učinek traja od 4–6 ure, pri nekaterih tudi 6-8 ur
 fenoterolijev bromid:
delovati začne nekaj sekund ( pod 15 min) po inhalaciji, 75 {04cafd300e351bb1d9a83f892db1e3554c9d84ea116c03e72cda9c700c854465} maksimalnega učinka se doseže v prvih 5 minutah, maksimalni učinek delovanja v 30-90 minutah deluje od 3-6 ur

 učinek antiholinergika nastopi bolj počasi od 2-agonista, vendar je njegovo delovanje dolgotrajnejše
 simpatomimetik hitro olajša simptome oteženega dihanja, medtem ko antiholinergik dolgoročno preprečuje napade bronhospazmov

7. Minimalna efektivna koncentracija v plazmi:
obe učinkovini lokalno delujeta na pljučih, zaradi česar minimalna efektivna koncentracija v plazmi ni pomemben podatek

8. Minimalna toksična koncentracija v plazmi:
Cmin tox. i.v. = 84 g / kg na dan pri psih (miokardne poškodbe levega prekata)

Cmin tox. p.o. = 25 mg / kg na dan pri miših povzroči nastanek maternične leiomiome, pri podganah pa mezovarijske leiomiome (učinek -agonista na -receptorje gladkih mišic uterusa)

E. Klinični učinki

1. Terapevtski učinki:
Bronhodilatacijski učinek:
 antiholinergično delovanje (ipratropijev bromid)
 β-adrenergično delovanje (fenoterolijev bromid)

2. Neželeni škodljivi učinki:
Pogosti neželeni učinki:
 blag tremor skeletnih mišic
 suha usta

Manj pogosti neželeni učinki:
 tahikardija
 palpitacije
 hipokaliemija

 težave z dihanjem
 laringualni spazem
 znojenje
 mialgija ali mišični krči
 znižanje diastoličnega tlaka, zvišanje sistoličnega tlaka, aritmije
 motnje očesne akomodacije, motilitete prebavil ter zastoj seča (reverzibilni)
 midriaza, povečan očesni tlak, bolečina v očeh
 kožne in alergične reakcije (kožni izpuščaj, urtikarija, angioedem jezika, ustnic in obraza)
 dermatitis

3. Stranski učinki:
 nervoza
 kašelj (posledica inhalacije)
 lokalno draženje (posledica inhalacije)
 glavobol
 omotica
 bronhospazem (ki ga sproži inhalacija)
 slabost, bruhanje
 psihološke spremembe

4. Toksični učinki:
Simptomi pri predoziranju fenoterola::
 akutno:
tahikardija, palpitacije, tremor, hipertenzija, hipotenzija, razširitev pulznega tlaka, anginozna bolečina, aritmije, rdečica, bruhanje
hiperglikemija, hipokaliemija (-agonisti in inzulin pospešijo premik kalija iz ekstracelularnega prostora v celico), laktatna acidoza, hipofosfatemija, leukocitoza, respiratorna alkaloza
 kronično:
hipotenzija, tahikardija, tremor, bruhanje, krči, tahiaritmija

Simptomi prevelikega odmerka ipratropijevega bromida:
 akutno:
zaradi izredno slabe absorpcije učinkovine ni možna
 kronična:
suha usta, motnje očesne akomodacije

Simptomi ipratropijevega bromida so glede na široko terapevtsko območje in načina aplikacije (lokalni vnos) blagi in prehodni.
Simptome predoziranja predvidoma povezujemo s fenoterolom.

Fenoterolijev bromid:
– LD50 merjeni na miškah
– LD50 p.o.= 1100 mg/kg

Ipratropijev bromid:
– LD50 p.o.= 1001 mg/kg podgane (m)
– LD50 p.o.= 1083 mg/kg podgane (ž)
– LD50 p.o.= 400-1300 mg/kg psi
– LD50 i.v.= 12,29 mg/kg podgane (m) LD50 i.v.= 16 mg/kg
– LD50 i.v.= 14,97 mg/kg podgane (ž) LD50 i.v.= 15,7 mg/kg
– LD50 i.v.= 12,3 mg/kg miške (m)
– LD50 i.v.= 15 mg/kg miške (ž)
– LD50 inh.= 200 mg/kg gvinejski prašiček
– LD50 inh.= 1 mg/kg opice

5. Indikacija:
je bronhodilatator za preprečevanje in zdravljenje reverzibilnega bronhospazma, ki spremlja:
 bronhialno astmo
 kronična obstruktivna obolenja dihal (KOPB):
 kronični bronhitis
 kronični bronhitis z emfizemom
Pri vseh treh indikacijah ga uporabljamo v kombinaciji še z drugimi zdravili, ki lajšajo še ostale simptome bolezni. V monoterapiji ga lahko uporabimo le pri intermitentni astmi.

status bolnika doza dozirni
interval način
uporabe največja
doza

odrasli 20 μg brezvodnega ipratropijevega bromida,
50 μg fenoterolijevega bromida Akutno poslabšanje: 2 vpiha, če po 5 min ni izboljšanja še 2 vpiha, po potrebi lahko še povečamo (posvet z zdravnikom)
Intermitentno in dolgotrajno zdravljenje:
1-2 vdiha trikrat dnevno

inhalacija

največ osem vdihov na dan

otroci Posebno odmerjanje ni navedeno,
individualno po zdravnikovih navodilih,
aplikacija pod nadzorom odrasle osebe.
dojenčki ni podatkov
ostareli S starostjo se zmanjša odzivnost na -agoniste (njihovo dozo je potrebno povečati), medtem ko odzivnost na antiholinergike ne. Ostarelim pogosto predpišejo sam ipratropijev bromid, in ne v kombinaciji z -agonistom.

nosečnice Ni dokazov o teratogenosti ipratropijevega bromida in fenoterola, vendar upoštevamo običajne previdnostne ukrepe za zdravljenje nosečnic, zlasti v prvem trimesečju nosečnosti.
Fenoterol kot tudi ipratropijev bromid spadata v kategorijo B.
Možen zaviralni učinek na krčenje maternice.

doječe matere Fenoterolijev bromid se izloča v materino mleko, medtem ko za ipratropijev bromid podatek ni znan.
Čeprav je malo verjetno, da bi dojenček prejel večjo količino ipratropija in fenoterola, je potrebna previdnost.
ledvična odpoved Študij na bolnikih z insuficienco ledvic ali jeter ni bilo izvedenih;
Priporočamo pazljivost in opazovanje počutja bolnikov, ker lahko pride
jetrna odpoved do izrazitejših stranskih učinkov, ker je izločanje učinkovin omejeno in lahko pride do zastajanja le teh v organizmu

6. Kontraindikacije:
 hipertrofična obstruktivna kardiomiopatija
 tahiaritmija
 preobčutljivost na ipratropijev bromid
 preobčutljivost na sojo lecitin
 bolezni, ki povzročajo hipokaliemijo: Cushingova bolezen, Liddlov, Bartterjev in Fanconijev sindrom

Previdnosti ukrepi in premislek je potreben pri naslednjih patoloških stanjih:
 diabetes mellitus
 nedavno preboleli miokardni infarkt
 huda organska obolenja srca in ožilja
 hipertiroidizem
 feokromocitom
 hipertrofija prostate
 obstrukcija vratu sečnega mehurja
 glaukom z zoženim zakotjem

7. Interakcije z drugimi zdravili

 zdravilo: adrenergiki beta (interakcija z fenoterolom)
 mehanizem: enak mehanizem delovanja, v organizmu izzoveta hkrati enak učinek, aditivni efekt
 klinični pomen: poveča se učinek in/ali stranski učinki
 priporočilo: zmanjšanje odmerka

 zdravilo: antiholinergiki (interakcija z ipratropijevim bromidom)
 mehanizem: aditivni efekt
 klinični pomen: povečan učinek, predvsem se intenzivneje izrazijo stranski učinki
 priporočilo: zmanjšanje odmerka

 zdravilo: ksantinski derivati – npr. teofilin (interakcija z fenoterolom)
 mehanizem: hipokaliemija, povzročena z β-agonisti, se lahko še poveča; teofilin deluje neposredno na mišična vlakna, vendar mehanizem ni znan
 klinični pomen: mišična utrujenost, paraliza, motnje srčnega ritma
 priporočilo: v primeru sočasne uporabe prilagodimo odmerek in spremljamo koncentracijo teofilina v plazmi

 zdravilo: blokatorji beta – npr. timolol (interakcija z fenoterolom)
 mehanizem: zmanjša se bronhodilatacijski učinek, antagonistični učinek na fenoterol (ta je manj izražen pri β1-blokatorjih)
 klinični pomen: bronhospazem, dispnea,…
 priporočilo: sočasna uporaba ni priporočljiva

 zdravilo: steroidi – kortikosteroidi (interakcija z fenoterolom)
 mehanizem: hipokaliemija, povzročena z β-agonisti, se lahko še poveča; kortikosteroidi v ledvicah povzročijo povečano izločanje kalija v seč
 klinični pomen: mišična utrujenost, paraliza, motnje srčnega ritma
 priporočilo: prilagoditev oziroma sprememba terapije

 zdravilo: diuretiki (interakcija z fenoterolom)
 mehanizem: hipokaliemija, povzročena z β-agonisti, se lahko še poveča; diuretiki povzročijo povečano izločanje vode in kalija seč
 klinični pomen: mišična utrujenost, paraliza, motnje srčnega ritma
 priporočilo: terapija z diuretiki, ki varčujejo s kalijem

 zdravilo: kardiotonični glikozidi – npr. digoksin (interakcija z fenoterolom)
 mehanizem: hipokaliemija , povzročena z β-agonisti, poveča občutljivost za aritmije; poleg tega lahko hipoksija okrepi učinke hipokaliemije na srčni ritem
 klinični pomen: aritmija, povečan učinek in izražena toksičnost digoksina
 priporočilo: meriti serumske koncentracije kalija, prilagoditi terapijo

 zdravilo: zaviralci mono-amin oksidaze (interakcija z fenoterolom)
 mehanizem: podaljša QTc interval
 klinični pomen: povečajo učinek β-agonistov
 priporočilo: zmanjšamo odmerek

 zdravilo: triciklični antidepresivi (interakcija z fenoterolom)
 mehanizem: podaljša QTc interval
 klinični pomen: povečajo učinek β-agonistov
 priporočilo: zmanjšamo odmerek

 zdravilo: halogenirani ogljikovodikovi anestetiki – npr. halotan, trikloretilen, enfluran,… (interakcija z fenoterolom)
 mehanizem: /
 klinični pomen: povečajo občutljivost srca in ožilja za učinke beta agonistov
 priporočilo: v primeru anestezije prenehamo terapijo z fenoterolom

 zdravilo: antiaritmiki – npr. disopramid, kinidin (interakcija z ipratropijevim bromidom)
 mehanizem: ti antiaritmiki blokirajo natrijeve kanalčke; padaljšan QTc interval
 klinični pomen: povečan rizik ventrikularne aritmije
 priporočilo: izognemo se sočasni uporabi zdravil – eno od terapij zamenjamo

 zdravilo: alkohol (interakcija z fenoterolom)
 mehanizem: padaljšan QTc interval
 klinični pomen: povečan rizik ventrikularne aritmije
 priporočilo: pretirano pitje alkohola ni željeno

 zdravilo: insulin (interakcija z fenoterolom)
 mehanizem: -agonisti vplivajo na glikogenolizo, glukoneogenezo in na izločanje insulina
 klinični pomen: hiperglikemija se poslabša
 priporočilo: odmerek insulina je potrebno povečati
 zdravilo: prokainamid
 mehanizem: podaljšan QTc interval
 klinični pomen: povečan rizik ventrikularne aritmije
 priporočilo: izognemo se sočasni uporabi zdravil – eno od terapij zamenjamo

 zdravilo: fenotiazinski antipsihotiki – npr. tioridazin, flufenazin (interakcija z ipratropijevim bromidom)
 mehanizem: /
 klinični pomen: stopnjuje stranske učinke parasimpatolitika
 priporočilo: terapija astme z drugo kombinacijo učinkovin (npr. -agonisti in inhalacijski glukokortikoidi,…)

 zdravilo: inhibitor holinesteraze (terapija Alzheimerjeve bolezni) – takrin (interakcija z ipratropijevim bromidom)
 mehanizem: poviša koncentracije efektivnega acetilholina
 klinični pomen: učinek enega od zdravil se zmanjša ali izniči
 priporočilo: zamenjamo terapijo astme ali Alzheimerjeve bolezni

8. Interakcije s sestavinami hrane:
 interakcije niso navedene
 hrana nima vpliva na obseg in hitrost absorpcije v pljučih
 učinkovini imata lokalno delovanje

9. Antidoti:
Specifični antidoti so beta blokatorji, prednostno selektivni β1-blokatorji, vendar moramo biti pozorni na možno poslabšanje bronhialne obstrukcije.
Če bi prišlo do kronične zastrupitve z ipratropijevim bromidom (izredno redko), kot antidot uporabimo inhibitorje holinesteraze.
Druge simptome predoziranja zdravimo s sedativi in trankvilizatorji.

10. Vpliv zdravila na rezultate biokemijskih testov:
elektrokardiogram:
 minljive ventrikularne prezgodnje kontrakcije
 atrijske aritmije
 preusmerjen T val
 podaljšan QTc intervala

glukoza (v krvi):
 povišane koncentracije (zaradi glikogenolize)

kalij v serumu:
 znižan zaradi intracelularnega shuntinga (vdora kalijevih ionov v celice)
 znižanje je pogojeno z dozo

11. Terapevtsko spremljanje koncentracij zdravil v plazmi:
Terapevtsko spremljanje koncentracij zdravil v plazmi je nesmiselno, ker učinkovini delujeta lokalno in ne sistemsko, poleg tega pa so tudi plazemske koncentracije izredno nizke.
Za diagnostiko in usmerjanje terapije je pomembno spremljanje pljučnih funkcij. Tako pri astmi kot pri kroničnem bronhitisu merimo forsiran ekspiracijski volumen v prvi sekundi (FEV1) s spirometrom PEF (maksimalnipretok zraka v izdihu s PEF merilcem.
Obstrukcija dihalne poti je definirana kot zmanjšanje indeksa Tiffeneau za več kot 10{04cafd300e351bb1d9a83f892db1e3554c9d84ea116c03e72cda9c700c854465} pod normo za bolnikovo starost in spol. S pomočjo maksimalnega pretoka zraka v izdihu pa ocenimo cirkadiano variabilnost zapore bronhijev. Dnevna variabilnost, ki je večja od 20{04cafd300e351bb1d9a83f892db1e3554c9d84ea116c03e72cda9c700c854465}, je značilna za astmo.

Tiffeneau index = variabilnost PEF ({04cafd300e351bb1d9a83f892db1e3554c9d84ea116c03e72cda9c700c854465}) =

12. Mesto zdravila v farmakoterapiji:
Astmo opredeljujejo tri značilnosti: reverzibilna zožitev dihalnih poti (posledica kontrakcije gladkih mišic bronhusov – spazem, edema in povečanega izločanja sluzi iz mukoznih celic), povečana nespecifična odzivnost dihalne poti in kronično vnetje dihalnih poti.

Glede na simptome delimo astmo na:
 intermitentno astmo: simptomi se pojavijo občasno, manj kot enkrat na teden
 blago persistentno astmo: simptomi se pojavijo manj kot enkrat na dan
 zmerno persistentno astmo: simptomi se pojavijo vsak dan
 hudo persistentno astmo: simptomi so stalni
Z nobenim znanim zdravilom astme ne pozdravimo dokončno, ampak je potrebno dolgoletno, tudi doživljenjsko zdravljenje. Astme pa ne moremo uspešno zdraviti, ne da bi bolnika temeljito poučili o vseh plateh bolezni.
Za zdravljenje astme uporabljamo protivnetna zdravila (preprečevalce), ki prekinejo razvoj vnetja dihalnih poti in bronhodilatatorje (olajševalce), ki preprečijo in odpravijo zoženje bronhijev in na ta način le pomirijo simptome astme, ne zmanjšajo pa vnetja bronhijev in njihove preodzivnosti.
PREPREČEVALCI SO:  inhalacijski in zaužiti glukokortikoidi
 dolgodelujoči simpatomimetiki ß 2
 levkotrienski zaviralci (antilevkotrieni)
 teofilin
 kromoglikat
 ketotifen in drugi
OLAJŠEVALCI SO:
 kratkodelujoči simpatomimetiki ß2:
se lahko kombinirajo z antiholinergikom ipratropijem.

 inhalacijski glukokortikoidi:
beklometazon, budezonid, flunizolid, flutikazon
So izbirna zdravila za začetno protivnetno zdravljenje astme. Uporabljamo jih pri vseh oblikah persistentne astme, pri intermitentni astmi pa le takrat, ko je poraba kratkodelujočih simpatomimetikov več od dvakrat tedensko. Učinkovati začnejo v nekaj dneh do nekaj tednih, polni učinek pa dosežejo v 3 mesecih ali pozneje.

 simpatomimetiki ß2:
a) Hitrodelujoči (salbutamol, fenoterol) so izbirna zdravila za akutne simptome bronhospazma in jih uporabljamo pri intermitentni astmi, pri hujših oblikah astme v kombinaciji s protivnetnimi zdravili. Učinkovati začnejo po 10-15 minutah in učinkujejo 2-6 ur.
b) Dolgodelujoči (salmeterol, formoterol) delujejo do 12 ur. Nikoli jih ne predpišemo kot monoterapijo, ampak le ob sočasni rabi inhalacijjskih glukokortikoidov.

 antilevkotrieni:
monotelukast, zafirlukast
Preprečujejo vezavo sulfidolevkotrienov na njihov celični receptor. So možna izbirna zdravila za interminentno in blago persistentno astmo. Antilevkotriene vedno predpišemo ob poslabšanju astme sprožene z zaužitjem aspirina.

 teofilin :
je šibak bronhodilatator in deluje zmerno bronhodilatorno. Ni izbirno zdravilo za astmo. Poredkoma je koristen dodatek k velikim dnevnim odmerkom inhalacijskih glukokortikoidov (večji od 1000g) pri hudi persistentni astmi. Z večanjem serumskih koncetracij se hitro večajo njegovi stranski učinki v obliki hudih, celo smrtnih motenj srčnega ritma ali tudi epileptičnih krčev. Serumske koncentracije teofilina morajo biti v razponu 28-50mol/l.

 antiholinergiki:
najpogosteje uporabljen antiholinergik v terapiji astme je ipratropijev bromid. Sam ipratropijev bromid (Atrovent) se v terapiji uporablja pri starejših bolnikih, pri katerih -agonisti niso več tako učinkoviti.

Berodual na tržišču najdemo v obliki inhalacijske raztopine in suspenzije pod tlakom ter v obliki inhalacijske raztopine za nebulator.

V terapiji persistentne astme se uporablja kot olajševalec (namesto kombinacije antiholinergika z -agonistom lahko predpišemo tudi sam kratkodelujoči 2-agonist). Bolnik ga uporablja po potrebi, njegova povečana uporaba kaže na poslabšanje astmatičnega stanja (anamnestični podatek). Kombinacija 2-agonista in parasimpatolitika se uporablja za zdravljenje simptomov akutnega bronhospazma. Z Berodualom dosežemo večje bronhospazmolitične učinke kot jih s posameznima učinkovinama.
Pri persistentnih oblikah astme in pri bronhitisu se uporablja v kombinaciji s preprečevalci kot so dolgodelujoči 2-agonisti (preventiva) ter inhalacijski glukokortikoidi (protivnetno delovanje), levkotrienskimi zaviralci, teofilinom in drugimi antiastmatičnimi zdravili.
V terapiji intermitentne astme se lahko uporablja v monoterapiji, ustrezno ga nadomesti tudi sam 2-agonisti s kratkotrajnim delovanjem. V obeh primerih zdravilo uporabljamo po potrebi (npr. dodatni vpihi pri telesnih naporih,…). V primeru ko je uporaba višja od dvakrat tedensko, v terapijo uvedemo še inhalacijske glukokortikoide.
Literatura:
1. S. Budavari, M. J. O΄neil, A. Smith, the Merck index, An encyclopedia of chemicals, drugs and biologicals, Twelfth edition, Merck & Co. Inc., whitehouse Station, NJ, 1996
2. K. Parfitt, Martindale The complete drug reference, Thirty-second edition, Pharmaceutical Press, Massachusetts, 1999
3. E. Mutschler / H. Derendorf, Drug Actions, Basic Principled And Therapeutic Aspects, Medpharm Scientific Publishers, Stuttgart, 1995
4. McEvoy, AHFS drug information 2002,American society of Health system Pharmacists
5. H. Derendorf, G. Hochhaus, Handbook of Pharmacokinetic / Pharmacodynamic Correlation, CRC Press LCC, 1995
6. P. G. Welling, Pharmacokinetics, Processes, Mathematics and Applications, Second edition, American Chemical Society, Washinton, DC, 1997
7. Register zdravil RS
8. ATC kvalifikacija